Учёные из Кембриджского университета разобрались в странном парадоксе препаратов для снижения веса. Оказалось, что воздействие на один и тот же рецептор может помогать худеть двумя совершенно противоположными способами: его можно либо активировать, либо, наоборот, заблокировать.

Ключевым оказалось не только то, что происходит с рецептором, но и то, в какой части мозга это происходит.

В исследовании на мышах, опубликованном в журнале Nature Metabolism, учёные изучали рецептор глюкозозависимого инсулинотропного полипептида. Он уже используется как одна из мишеней современных препаратов против ожирения, однако долгое время оставалось непонятно, почему совершенно противоположное воздействие на него способно приводить к похожему результату.

Некоторые препараты активируют этот рецептор. Именно так действуют, например, Mounjaro и Zepbound. Другие средства, включая MariTide, наоборот, блокируют его. Тем не менее оба подхода могут способствовать снижению веса.

Чтобы понять механизм, исследователи создали несколько групп генетически изменённых мышей. У одних соответствующий рецептор отсутствовал в стволе мозга — области, участвующей в контроле аппетита и тошноты. У других его удалили из гипоталамуса, который играет важную роль в регулировании голода и массы тела. Третья группа животных оставалась без изменений.

Затем мышам давали вещества, которые либо активировали рецептор, либо блокировали его, а также препараты, воздействующие на рецептор глюкагоноподобного пептида-1 — ту же систему, на которую нацелены такие известные лекарства, как Wegovy и Ozempic.

Исследователи следили за тем, сколько животные едят, как меняется их масса тела и количество жира, как организм контролирует уровень сахара в крови и какие участки мозга при этом активируются.

Результат объяснил загадку.

Когда рецептор активировали, основной эффект возникал в стволе мозга. Такое воздействие уменьшало аппетит, мыши начинали есть меньше и теряли вес.

Но при блокировке рецептора включался совершенно другой механизм — уже в гипоталамусе.

Исследователи предполагают, что здесь этот рецептор действует примерно как тормоз, ограничивающий реакцию мозга на сигналы насыщения. Когда рецептор блокируют, этот «тормоз» снимается, и сигналы о том, что организм уже получил достаточно пищи, начинают действовать сильнее.

Получается необычная ситуация: активация рецептора в одной области мозга и его блокировка в другой способны в конечном итоге привести к схожему результату — уменьшению потребления пищи и снижению массы тела.

Эксперименты также показали, что оба подхода могут усиливать действие некоторых препаратов, воздействующих на систему глюкагоноподобного пептида-1.

Кроме того, блокировка рецептора потенциально способна усиливать действие перспективных лекарств, нацеленных на рецепторы амилина. Это указывает на возможность создания комбинаций, в которых разные препараты будут воздействовать на несколько механизмов контроля аппетита одновременно.

Полученные данные помогают объяснить и принцип действия MariTide — препарата, который сейчас проходит третью фазу клинических испытаний. В нём блокировка одного рецептора сочетается с активацией рецептора глюкагоноподобного пептида-1.

По словам первого автора исследования Джо Льюис, понимание того, какие именно цепи мозга реагируют на такие лекарства, может помочь создавать препараты, обеспечивающие более сильное снижение веса при меньшем количестве побочных эффектов, а также эффективнее сочетать разные виды терапии.

Исследование также подчёркивает, насколько важную роль мозг играет в действии современных средств против ожирения. Эти препараты воздействуют не только на кишечник или поджелудочную железу — значительная часть их эффекта связана с конкретными мозговыми цепями, управляющими аппетитом и потреблением пищи.