Taspase1 beeinflusst zentrale Vorgänge wie Zellteilung, Wachstum und die Reaktion auf DNA-Schäden. Eine erhöhte Aktivität des Proteins kann in Brustkrebszellen das Tumorwachstum fördern. Das zugehörige Gen zählt zwar nicht zu den Onkogenen – also zu den Genen, die Krebs unmittelbar antreiben –, manche Tumorzellen sind jedoch auf Taspase1 angewiesen. Diese Abhängigkeit macht das Protein zu einem vielversprechenden Angriffspunkt.

Bisherige Ansätze zielten darauf, Taspase1 in seiner Funktion zu hemmen. Mit TaNGo wollen Knauer und Voskuhl einen Schritt weitergehen: Die Tumorzelle selbst soll das Protein abbauen. Dafür setzen sie auf sogenannte Nanobodies – kleine Antikörperfragmente, die gezielt an Taspase1 binden. Das Team hat bereits Nanobodies entwickelt, die an Taspase1 binden und seine Aktivität hemmen können. Nun sollen sie so erweitert werden, dass sie zugleich ein körpereigenes Enzym an Taspase1 heranführen. Dieses versieht das Protein mit einer Markierung, die seinen Abbau auslöst. Solche zweifach wirkenden Moleküle werden PROTACs genannt. Die markierte Taspase1 wird anschließend vom Proteasom, dem Abbausystem der Zelle, zerlegt. „Mit diesem Ansatz gehen wir einen entscheidenden Schritt über klassische Hemmstoffe hinaus“, sagt Knauer.

Der Projektname TaNGo ist dabei Programm: Das Team verbindet die hohe Spezifität biologischer Nanobodies mit den Möglichkeiten synthetischer Chemie. Zwei Promovierende mit molekularbiologischem bzw. chemischem Schwerpunkt arbeiten dafür eng zusammen. Voskuhls Arbeitsgruppe entwickelt chemisch aufgebaute Nanobody-PROTACs. Ein maßgeschneiderter Linker koppelt dabei den Taspase1-bindenden Nanobody an einen Liganden, der eine sogenannte E3-Ligase bindet. Dieses Enzym markiert Taspase1 für den Abbau durch das Proteasom. Das Team testet verschiedene Linker und E3-Ligasen, um herauszufinden, welche Kombination Taspase1 besonders wirksam abbauen lässt.

„Bei TaNGo tanzen Biologie und Chemie tatsächlich miteinander“, sagt Voskuhl. „Wir verbinden die Präzision der Nanobodies mit maßgeschneiderter Chemie und wollen gleichzeitig sichtbar machen, ob und wie der gezielte Proteinabbau in der Zelle funktioniert.“

Dazu nutzen die Forschenden fluoreszierende Linker: Sie verbinden nicht nur die einzelnen Komponenten miteinander, sondern machen zugleich sichtbar, ob die entwickelten Systeme ihr Ziel erreichen und der gewünschte Proteinabbau stattfindet. Knauers Team untersucht parallel die molekularen und zellulären Effekte der neu entwickelten Verbindungen.