С возрастом в организме накапливаются клетки, которые перестали делиться, но продолжают влиять на окружающие ткани. Исследователи из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна в США выяснили, что этому способствует сбой системы переработки белков: он меняет свойства стареющих клеток и ослабляет способность иммунной системы их удалять. В опытах на мышах восстановление этого процесса уменьшило накопление таких клеток и выраженность фиброза легких. Почему «клетки-зомби» задерживаются в тканях и как ученые предлагают помочь организму от них избавиться — в материале «Известий».

Проблема возникает, когда временное присутствие превращается в длительное накопление. Задерживаясь в тканях, такие клетки могут поддерживать хроническое воспаление и способствовать развитию возрастных заболеваний.

Поэтому ученым важно понять не только то, как клетка становится стареющей, но и почему организм перестает своевременно ее удалять. Именно на этом вопросе сосредоточилась команда под руководством профессора Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна Аны Марии Куэрво.

В центре исследования оказался процесс со сложным названием — шаперон-опосредованная аутофагия, или CMA. Это один из механизмов, с помощью которых клетки избавляются от поврежденных и ненужных белков.

Специальные молекулы — шапероны — распознают белки, предназначенные для удаления, и доставляют их в лизосомы. В этих внутриклеточных структурах белки расщепляются. Такая избирательная переработка помогает поддерживать нормальный состав и работу клетки.

В предыдущих исследованиях Куэрво и ее коллеги показали, что активность CMA снижается с возрастом. В новой работе ученые проверили, как это отражается на стареющих клетках и макрофагах — иммунных клетках, которые участвуют в удалении клеточного материала, регуляции воспаления и восстановлении тканей.

Выяснилось, что нарушение переработки затрагивает обе стороны этого взаимодействия. Стареющие клетки приобретают свойства, затрудняющие их удаление, а макрофаги хуже справляются со своей задачей.

«У старых животных возрастные изменения как в сенесцентных клетках, так и в иммунных клетках, ответственных за их удаление, позволяют этим «клеткам-зомби» накапливаться и участвовать в развитии заболеваний», — пояснила Куэрво.

Для экспериментов исследователи использовали фибробласты — клетки соединительной ткани, полученные от молодых и старых мышей. Затем с помощью препаратов переводили их в состояние сенесценции и сравнивали работу CMA. Клетки молодых животных в ответ на такой переход усиливали переработку белков. У клеток старых мышей исходная активность CMA уже была ниже, и увеличить ее они не смогли.

Это отражалось на составе веществ, которые клетки выделяли в окружающую среду. Их выделения сильнее способствовали переходу соседних здоровых клеток в состояние сенесценции и одновременно мешали макрофагам удалять стареющие клетки.

В результате складывалась цепочка взаимосвязанных нарушений: клетки хуже перерабатывали определенные белки, меняли свое воздействие на окружающие ткани и ослабляли работу иммунных клеток, которые должны были их устранить.

При этом авторы уточняют, что сама по себе потеря CMA не запускала сенесценцию. Она меняла свойства клеток и помогала объяснить, почему уже стареющие клетки сохраняются в тканях.

Исследование позволило подробнее рассмотреть и сбой в работе макрофагов. В статье описан сигнальный механизм CD47–SIRPα, который сдерживает поглощение клеток. Его часто обозначают словами «не поглощай меня».

При нарушении CMA макрофаги хуже убирали с поверхности рецептор SIRPα, участвующий в передаче этого сигнала. В результате торможение поглощения сохранялось, затрудняя удаление стареющих клеток.

Чтобы проверить значение CMA для восстановления тканей, ученые также использовали мышей, у которых этот процесс был генетически отключен именно в макрофагах. По сравнению с контрольной группой у них в местах повреждения накапливалось больше стареющих клеток, а раны заживали медленнее.

Этот эксперимент показал, что состояние иммунных клеток имеет самостоятельное значение. Даже если макрофаги присутствуют в поврежденной ткани, нарушение их внутренних процессов может мешать своевременному завершению восстановления.

Затем исследователи проверили, можно ли повлиять на выявленный механизм. Для этого они использовали ранее разработанное соединение CA77.1, которое усиливает CMA. Старые мыши получали его через рот в течение пяти месяцев. По итогам эксперимента у животных обнаружили меньше признаков накопления стареющих клеток в нескольких тканях, а также уменьшение ряда признаков воспаления и фиброза — избыточного образования соединительной ткани.

Отдельный опыт провели с макрофагами, выделенными из организма старых мышей. После обработки CA77.1 их способность поглощать экспериментальные частицы восстановилась до уровня, сопоставимого с показателями макрофагов молодых животных.

Эти результаты указывают на возможность воздействовать сразу на два звена: уменьшать вредное влияние выделений стареющих клеток и восстанавливать способность макрофагов удалять клеточный материал. Однако речь идет о конкретных измеренных функциях, а не о доказанном омоложении организма в целом.

Одно из направлений исследований старения связано с сенолитиками — веществами, предназначенными для уничтожения стареющих клеток. Новая работа предлагает дополнительную стратегию: восстановить процессы, благодаря которым иммунная система сможет эффективнее удалять их самостоятельно.

Исследование также показывает, почему важно учитывать происхождение клеток в лабораторных экспериментах. Фибробласт молодого животного, искусственно переведенный в состояние сенесценции, может отличаться от стареющей клетки пожилого организма. В частности, их способность усиливать CMA оказалась неодинаковой. Это означает, что проверка потенциальных препаратов только на клетках молодых животных может не полностью отражать условия, в которых им предстоит действовать при старении.

По словам Куэрво, результаты связывают два значимых процесса — снижение CMA и клеточную сенесценцию — и помогают понять, как их взаимодействие позволяет стареющим клеткам избегать удаления иммунной системой.

«Следующая задача — определить, можно ли в конечном итоге разработать на основе этого подхода безопасное лечение возрастных заболеваний у людей», — подчеркнула исследователь.